Аарон Клуг

Нобелевскую премию по химии дают за открытия, которые можно объяснить одной фразой. Аарон Клуг получил её в 1982 году за метод, позволивший увидеть молекулы такими, какие они есть, — без домыслов и приблизительных схем. Его кристаллографическая электронная микроскопия соединила два мира: физику твёрдого тела и биологию живой клетки.

Клуг родился в 1926 году в литовском местечке Жялва, в трёхлетнем возрасте переехал с семьёй в южноафриканский Дурбан и к двадцати годам уже выбирал между медициной и физикой. Выбрал физику — и именно она привела его к разгадке устройства хромосом, вирусов и наследственности.

Мальчик, который прочитал «Охотников за микробами»

Интерес к науке у Клуга возник после книги Поля де Крайфа «Охотники за микробами». В 1942 году он поступил в Университет Витватерсранда в Йоханнесбурге на подготовительный медицинский курс, но лекции по физике увлекли его сильнее. Он самостоятельно составил программу по химии, физике и математике и в 1945 году получил степень бакалавра естественных наук.

В январе 1946 года Клуг переехал в Кейптаунский университет для магистратуры. Там, помимо физики, он изучал математику, философию и поэзию, а у Реджинальда Уильяма Джеймса освоил метод рентгеновской кристаллографии. Первая статья Клуга была посвящена п-бромхлорбензолу. В магистратуре он изобрёл метод, основанный на молекулярных преобразованиях, и использовал его для определения структуры трифенилена. Расчётная структура оказалась неверной, но работа принесла ему стипендии Британской империи и Роуз Болл в Тринити-колледже Кембриджа.

От стали к гемоглобину

В Кембридже Клуга принял сэр Лоуренс Брэгг, директор Кавендишской лаборатории. Аарон хотел работать над структурами белков у нобелевского лауреата М. Перуца, но свободных мест не было. Брэгг предложил изучать беспорядок в силикатах — проект Клугу не понравился. Вместо этого он под руководством Дугласа Хартри занялся структурой стали.

Клуг создал математическую модель перехода аустенита в перлит, основанную на зарождении и росте кристаллов. Численно решив дифференциальные уравнения, он показал, что его теоретические данные согласуются с экспериментальными. За эту работу в 1952 году он получил докторскую степень. Вскоре профессор физиологии Джек Раффтон обратился к Хартри с проблемой диффузии кислорода через мембрану эритроцитов. Задача математически напоминала охлаждение стали, и Клуг вместе с Раффтоном исследовал биохимические процессы обмена кислорода и оксида углерода в гемоглобине. Численные методы из его диссертации вошли в эту работу.

Вирус табачной мозаики и Розалинд Франклин

Интерес к рентгеновскому анализу биологических молекул привёл Клуга в Бербекский колледж в Лондоне, в лабораторию Джона Десмонда Бернала. Там он познакомился с Розалинд Франклин, чьи исследования ДНК помогли Фрэнсису Крику и Джеймсу Уотсону установить структуру этой молекулы. Франклин изучала вирус табачной мозаики с помощью рентгеноструктурного анализа. Её изображения волокон вируса заинтересовали Клуга, и он подключился к работе.

После смерти Франклин в 1958 году Клуг установил, что вирус табачной мозаики представляет собой широкую спиралевидную структуру с повторяющимися фрагментами белка, а генетический материал располагается вдоль внутренней поверхности белка. В 1962 году он переехал с группой в лабораторию молекулярной биологии в Кембридже, где исследовал вирусы полиомиелита. Считалось, что они имеют сферическую форму, но точная структура не была установлена: существовавшая методология не позволяла получить удовлетворительный результат.

Метод, за который дали Нобеля

Клуг хотел улучшить методы анализа изображений микрофотографий. Опираясь на знания в области физики и рентгеновского анализа, он разработал кристаллографическую электронную микроскопию: изображение, полученное с помощью электронного микроскопа, подвергается дифракции лазерным излучением, а полученную картину можно расшифровать и установить структуру объекта. Метод позволял изучать сложную биологическую систему, сначала вычленив её из клетки, затем получив подробную картину путём рентгеновского и химического анализов и, наконец, создав полное изображение всего устройства.

В 1972 году Клуг применил метод для анализа хроматинов — соединений гистонов с ДНК, образующих хромосомы. Следуя предположению Роджера Корнберга о том, что хроматин состоит из цепочки нуклеосом, Клуг и Фрэнсис Крик предположили, что ДНК в нуклеосоме может иметь форму «извилистой спирали». В 1981 году Клуг и его коллеги показали, что гистоны так туго свёрнуты в сферические клубки, что нить ДНК человека длиной около двух метров укладывается в ядро клетки, диаметр которой меньше сотой доли миллиметра.

В 1982 году Клугу присудили Нобелевскую премию «за разработку метода кристаллографической электронной микроскопии и прояснение структуры биологически важных комплексов нуклеиновая кислота — белок». Во вступительном слове от имени Шведской королевской академии наук Б. Г. Мальмстрем заявил, что изучение вирусов выявило важный биологический принцип, согласно которому сложные молекулярные совокупности в клетках формируются спонтанно из своих компонентов, а исследование хроматина дало ключ к структурному контролированию прочтения генетической информации.

Цинковые пальцы и компания Gendaq

В начале 1970-х Клуг присоединился к проекту Брайана Кларка и Френсиса Крика по анализу структуры тРНК. В 1974 году учёные выпустили статью, где описали структуру тРНК и механизм каталитического саморасщепления рибозима. Работа над фактором транскрипции, связанным с ДНК, привела к открытию нового домена — цинкового «пальцевого» участка. Результаты показали возможность разработать многопальцевые белки, которые связывались бы с уникальным заданным сайтом в геноме. Связывание может напрямую блокировать транскрипцию определённого гена или заставлять нуклеазу разрезать ДНК, делая возможной модификацию в конкретном сайте.

Интеллектуальная собственность, воплощённая в этих результатах, побудила Аарона и Йен Чу в 1999 году основать дочернюю компанию Gendaq для разработки и использования технологии цинковых пальцев. В 2001 году Gendaq была куплена компанией SangamoBiosciences, которая продолжает разрабатывать и применять эту технологию.

В 1978 году Клуг стал одним из руководителей лаборатории молекулярной биологии Совета медицинских исследований в Кембридже. В 1995 году он был избран президентом Лондонского Королевского общества и награждён орденом «За заслуги». Клуг женился на Либе Боброу в 1948 году; их сыновья Адам и Девид родились в 1954 и 1962 годах. Адам стал профессором в области финансов и истории экономики, он скончался в 2000 году. Дэвид является соучредителем и председателем Института химической биологии Имперского колледжа Лондона.

Вопросы о Клуге

Почему Клуг получил Нобелевскую премию по химии, а не по физике или биологии?

Премия присуждена за разработку метода кристаллографической электронной микроскопии и прояснение структуры биологически важных комплексов нуклеиновая кислота — белок, что относится к химической науке.

Какой вклад внесла Розалинд Франклин в работу Клуга?

Франклин изучала вирус табачной мозаики с помощью рентгеноструктурного анализа. Полученные ею изображения волокон вируса заинтересовали Клуга, и он подключился к этой работе.

Что такое технология цинковых пальцев?

Это метод, позволяющий создавать белки, которые связываются с уникальным заданным сайтом в геноме. Связывание может блокировать транскрипцию гена или заставлять нуклеазу разрезать ДНК, делая возможной модификацию в конкретном сайте.